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病历摘要患者女，68岁，因“四肢麻木4年、加重伴双下肢无力3个月”于年3月30医院。患者自年无诱因出现四肢麻木，伴乏力、踩棉花感，不影响活动，无肌痛、肌肉萎缩。营养神经药物及针灸治疗效果欠佳。年5月外院行腰椎穿刺，脑脊液副肿瘤性神经综合征抗体(抗Hu.Yo.Ri抗体)、寡克隆区带(OB)均阴性(-)，髓鞘碱性蛋白(MBP)升高(12.42μg/L)，IgG合成率升高(85.5mg/24h)。肌电图提示上、下肢周围神经源性损害：右侧胫前肌、小指展肌记录运动诱发电位(MEP)各波潜伏期延长、中枢传导时间正常；双侧胫神经感觉传导速度未测出，运动潜伏期延长，传导速度减慢，波幅减低；右侧正中神经、尺神经感觉传导速度未测出，运动潜伏期延长，传导速度减慢；双侧胫神经H反射，F波测定未测出。头CT未见异常；腰椎MRI：L2-3、L4-5、S1椎间盘突出。诊断为“慢性炎性脱髓鞘性周围神经病”，予静脉注射人免疫球蛋白(IVIG)治疗：IVIG25g/d×5d×1次/月×2个月→IVIG10g/d×3d×1次/月×6个月→IVIG25g/dx5d×1次/3月×2年；并于年8月加用泼尼松50mg/d，逐渐于年初减停。年8-9月查血常规正常；红细胞沉降率(ESR)46mm/1h；脑脊液检查：脑脊液蛋白(CSF-Pro)mg/L，其余生化及常规正常。近3个月四肢麻木仍缓慢加重，范围扩大，伴双下肢无力，下蹲后不能站起。起病以来一般情况良好。既往史、个人史、月经婚育史均无特殊。家族史：父亲死于肺心病，母亲死于胃癌。体格检查：生命体征平稳，拄拐步入病室，全身浅表淋巴结未触及肿大，心肺无特殊发现，胸肋骨无压痛，肝脾无肿大，双上肢肌力V级，双下肢肌力Ⅳ级，肌肉无压痛，双上肢肘以下、双下肢膝以下触觉减退，四肢腱反射消失，病理反射未引出，脑膜刺激征(-)。
患者入院后完善各项检查，血、尿、粪常规均正常；血生化：血钾4.2mmol/L，白蛋白42g/L，肌酐48μmol/L；β2微球蛋白1.9mg/L；免疫球蛋白IgM10.34g/L；血清蛋白电泳：M蛋白5.0％；血清免疫固定电泳：IgMκ阳性(+)；尿免疫固定电泳：IgMκ(+)；抗核抗体谱(-)；巨细胞病毒(CMV)DNA、EB病毒DNA均(-)；甲状腺功能正常。胸腹盆CT平扫：双下肺小结节；左肾低密度，囊肿可能；左肾上腺内侧支稍增粗；胸腰椎骨质增生；盆腔多发钙化灶；双侧腹股沟多发小淋巴结。肌电图：上、下肢周围神经源性损害；血抗髓磷脂相关糖蛋白(MAG)抗体BTU(正常值为BTU)，抗神经节苷酯(GM1)抗体(-)。考虑单克隆IgM血症合并周围神经病，进一步行骨髓穿刺，骨髓涂片：可见淋浆细胞1％，考虑巨球蛋白血症。骨髓活检：局灶可见灶性淋巴样细胞，结合免疫组织化学染色考虑淋巴浆细胞淋巴瘤；免疫组化CD3(散在+)，CD(个别细胞+)，CD20(灶+)，CD23(-)，CD5(散在+)，髓过氧化物酶(MPO)(+)。行腰椎穿刺，脑脊液清亮透明，压力mmH2O(1mmH2O=0.kPa)，脑脊液细胞总数0×10^6/L；CSF-Pro1.04g/L。综上诊断为Waldenstr?m巨球蛋白血症(WM)，周围神经病变。予RCD方案[利妥昔单抗mg化疗第1天(d1)、d8、d15、d22，环磷酰胺0.4gd1、8、15，地塞米松40mgd1、8、15、22]化疗1个疗程，复查IgM、抗MAG抗体均逐渐下降，至年7月，IgM降至4.69g/L，抗MAG抗体降至BTU，患者肢体麻木、运动障碍均有所好转。
分析与讨论
本例患者以肢体麻木起病，缓慢进展，逐渐出现肢体运动障碍，体格检查可见四肢远端感觉障碍、肌力下降、腱反射消失，结合肌电图表现，神经系统定位诊断明确，为周围神经病。周围神经病最常见的病因为糖尿病、危重症(如脓毒症)及肿瘤；相对不常见的病因包括尿毒症、慢性肝病、维生素缺乏、艾滋病等感染性疾病、淋巴瘤、单克隆球蛋白血症、POEMS综合征等；另有卟啉病、低血糖、原发性胆汁性肝硬化、淀粉样变性、甲状腺功能低减、慢性阻塞性肺病、肢端肥大症、红细胞增多症、冷球蛋白血症等罕见病因。本例患者病史较长，临床表现上无感染、外伤、中毒、慢性疾病等表现，曾按炎性脱髓鞘病变予激素及IVIG治疗，一度有效，停药后继续进展。本次经过更为全面的检查，未发现感染、肿瘤及代谢病、自身免疫病等系统性疾病证据，但筛查发现单克隆免疫球蛋白IgMκ血症，经骨髓检查进一步诊断为WM。
WM为一种B细胞淋巴瘤，以骨髓中出现淋浆细胞、外周血单克隆IgM血症为主要特点，年发病率约为百万分之三，在B细胞淋巴瘤中仅占1％-2％。WM患者可无明显临床症状，也可出现肿瘤侵犯血液系统引起的贫血、淋巴结肿大、肝脾肿大，IgM血症相关的高黏滞、I型冷球蛋白血症以及IgM特殊抗体效应造成的周围神经病、冷凝集素综合征、II型冷球蛋白血症等表现。存在神经系统病变的患者约占WM患者总数的22％，可表现为颅神经麻痹、单发或多发单神经病、脑白质病变等，但以症状性的、缓慢进展的周围神经病最为常见。WM的神经病变可为轴索变性或脱髓鞘改变，其中以脱髓鞘病变更为常见。神经脱髓鞘的机制主要为抗MAG抗体、抗GM1抗体或慢性炎症的存在；其中MAG为神经髓鞘的成分之一，在WM患者体内可被异常的单克隆IgM结合，引起神经系统损害，WM神经脱髓鞘病变中约2/3与抗MAG抗体有关。轴索变性的机制包括淀粉样变性、冷球蛋白血症、肿瘤直接浸润、血管炎等。本例患者肌电图表现以神经传导速度减慢为突出特点，运动、感觉神经均有受累，符合周围神经脱髓鞘特点，同时抗MAG抗体滴度明显升高，应考虑为抗MAG抗体引起的周围神经脱髓鞘病变。
治疗选择方面，WM为缓慢进展、不可治愈的疾病，主要治疗目标是缓解症状、减少器官损害、改善生活质量、延长生命，因此应根据病情轻重采取分层治疗。无症状WM患者无需进行药物治疗，仅定期随诊观察，如病情持续稳定，随诊间隔建议为第1年每2-3个月，其后每3-6个月1次。患者出现WM相关临床表现，是药物治疗的指征，这些表现包括高黏滞血症、神经病变、症状性淋巴结或器官肿大、淀粉样变性、冷球蛋白血症、冷凝集素病或血细胞减少。药物选用方面，WM患者淋浆细胞表达CD20，故利妥昔单抗为WM药物治疗的基础，可根据患者受累系统、是否适合自体干细胞移植、既往治疗等临床情况，综合考虑制定化疗方案。其中，对单克隆IgM血症合并神经病变患者，选用含利妥昔单抗的化疗方案，改善周围神经症状同时，临床可明确监测到血清抗神经抗体的减少。神经症状轻微、进展缓慢的患者，可仅采用利妥昔单抗单药治疗；而中重度神经病变者需联合环磷酰胺、地塞米松/泼尼松，以期快速清除体内异常IgM；其中部分迅速进展或初始IgM水平高(60g/L)的患者，化疗前应先进行血浆置换。本例患者运动、感觉神经受累症状明显，影响日常生活，采用了利妥昔单抗、环磷酰胺及地塞米松联合化疗，1个疗程化疗后症状缓解明显，随访4个月时IgM已接近正常水平。
本例患者的诊断提示，周围神经病的病因中Waldenstr?m巨球蛋白血症(IgM神经病变)并不常见，而WM患者中周围神经病变却是相对常见的症状，对以周围神经病变为首发症状的患者，筛查常见病因的同时，需考虑到Waldenstr?m巨球蛋白血症的可能。
中华医学杂志年6月第96卷第24期
作者：中国医学科学院北京协医院内科（毛玥莹）血液科（李剑蔡昊曹欣欣）中国医学科学院北京协和医学院临床医学专业（孟琦）
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