造血干细胞移植（HSCT）是治愈白血病的有效方法，但白血病复发是异基因造血干细胞移植（allo-HSCT）治疗失败的一个重要原因。中枢神经系统白血病（CNSL）是急性淋巴细胞白血病（ALL）异基因造血干细胞移植后最常见的髓外复发形式。本文将通过一个精彩的临床病例为大家分享一例ALL移植后中枢神经系统白血病诊治体会，为大家提供参考。
（此病例由医院造血干细胞移植中心刘慧、范志平医生、李潇护士提供，相关内容仅代表个人观点）
病例作者介绍
刘慧
医学博士，医院血液内科，主治医师
指导老师介绍
范志平医学博士
南方医科大学血液科移植亚专科成员，中国老年医学学会血液学分会第一届委员会移植感染学术工作委员会委员，广东省健康管理学会血液病学专业委员会委员，广东省医学会血液分会造血干细胞移植学组委员
1病例简介
患者男性，36岁。
病史回顾：
「一波」：ALL单倍体造血干细胞移植治疗
患者年9月诊断为ALL（Pre-B，融合基因、FISH阴性、染色体正常），外院首疗程CR，后巩固6疗程，期间2次查FCM-MRD阴性，院外行7次腰穿+鞘内注射，脑脊液未见显著异常。年6月我院行单倍体5/10相合造血干细胞移植，GIAC方案预处理，ATG+CSA+MTX+MMF方案预防GVHD。移植+11天患者粒系及巨核系重建，移植后合并肝脏GVHD及HC，予治疗后好转。
「一折」：中枢神经系统白血病初现
移植后+76天（年9月），患者左下肢乏力伴有麻木不适，完善颅脑MRI提示：轻微脑白质变性，右侧小脑半球斑片状低信号，马尾神经多发结节影，考虑神经纤维瘤病可能，建议增强扫描。完善腰椎穿刺送检脑脊液，结果显示蛋白定性(+)，总蛋白1.51g/L，脑脊液形态提示可见大量原始细胞。脑脊液行FCMMRD48.15%。
给予免疫抑制剂减量，并腰穿鞘注6次，3次后脑脊液形态未见明显原始细胞。年10月2日患者再次出现头痛，完善腰穿脑脊液可见原始细胞。10月9日行颅脑MRI检查，提示原马尾终丝多发小结节较前减少、缩小。给予16.2Gy/9F方案全中枢放疗，11月27日患者复查颅脑MRI提示马尾结节消失，复查腰穿脑脊液未见原始细胞。
「二折」：中枢神经系统白血病再现
年12月28日患者复查腰穿，脑脊液形态学报告易见原始细胞。患者已行免疫抑制剂减量，鞘内注射，放疗。综合考虑加用化疗、DLI治疗，给予MTX5g，加用DLI，年1月25日患者脑脊液可见大量幼稚细胞，脑脊液-MRD56%。CSF二代测序发现ETV6、FLT3、NF1、EP点突变。综合考虑给予加用索拉菲尼治疗。
「三折」：GVHD突现
患者年2月3日出现发热、皮疹、口腔溃疡，转氨酶升高，ALTU/L，并伴腹泻，ml/d，给予暂停应用索拉非尼。并给予CsA联合MTX、芦可替尼、巴利昔单抗治疗。2月18日患者大便量减少、全身皮疹开始脱屑，并出现感染性休克，予抗感染后痊愈。2月21日患者再次出现阴囊肿胀，双下肢凹陷性水肿，考虑毛细血管渗漏综合征，予停用他克莫司，改用甲强龙抗GVHD治疗，并逐渐减量。2月27日患者出现睁眼困难、刺痛感明显，眼科会诊考虑存在结膜GVHD，予治疗后好转。
突出重围，柳暗花明
年3月15日患者脑脊液形态学提示易见退化细胞。骨髓MRD阴性。年5月5日脑脊液MRD阴性，未见幼稚细胞。骨髓MRD阴性。
随访至年8月患者无病存活。
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专家解析
什么是中枢神经系统白血病复发？
研究报道HSCT后中枢神经系统复发的发生率为4-13%，复发的危险因素一般包括：移植前中枢白血病病史，移植前未缓解，LDH水平高，发病时高白细胞等。现有的治疗措施包括：免疫抑制剂减量，鞘内注射，放疗，化疗，DLI，CAR-T等。研究显示CNS复发患者3年的OS为61.1±5.8%，明显低于对照组(82.6±6.9%)。[1,2]
目前CNSL尚无统一诊断标准。年罗马标准：脑脊液WBC≥0.×/L(5/ul)，离心标本证明细胞为原始细胞，即可诊断CNSL。流式细胞术(FCM)检测脑脊液在CNSL中的诊断意义尚无一致意见，但出现阳性应按CNSL对待。[3]
中枢神经系统白血病复发如何治疗？
部分患者移植前后采用甲氨蝶呤（MTX）为主的药物鞘注预防CNS复发，对于移植后确诊CNS复发的患者采用口服或静脉应用地塞米松、药物鞘注（MTX+Ara-C+地塞米松）、全脑或脊髓放疗、大剂量MTX、供者淋巴细胞输注（DLI）、CAR-T或者靶向治疗。但放疗会导致认知障碍、内分泌病和继发性癌症的发展。鞘内注射会引起化学性蛛网膜炎，表现为头痛、呕吐，甚至马尾综合征、截瘫、颅神经麻痹，并可能在数小时后发生癫痫发作。CAR-T治疗经常伴有发热、低血压、血管渗漏甚至神经毒性，如近40%的患者因细胞因子释放综合征(CRS)而造成神经胶质损伤。靶向治疗能够防止ALL细胞通过中枢神经系统；采用更好的药物传递系统较少的神经毒性杀灭更多的中枢神经系统细胞，减少创伤性化疗的使用；第三，以CNS小生境为靶点，限制CNS中ALL细胞的存活。[4]
本例患者ALL移植早期中枢复发，经过减量免疫制剂、腰穿鞘注、放疗等措施治疗，短期有效。大剂量MTX及DLI治疗无效。由于CSF的白血病细胞无CAR-T细胞治疗靶点，再次全中枢放疗存在禁忌。脑脊液标本送检了二代测序，结果提示存在FLT3突变()，但氨基酸变异位点不在常见的附近，查阅文献提示可能无临床意义。根据本单位索拉非尼在急性髓系白血病移植后维持治疗的应用经验，该患者加用索拉非尼。尽管治疗过程中患者发生IV°皮肤GVHD，患者最终获得中枢白血病缓解，随访至今患者无病存活。
索拉非尼在中枢神经系统白血病治疗中的作用？
索拉非尼是一种多靶点的激酶抑制剂，目前主要用于伴有FLT3-ITD突变的AML的治疗，主要作用机制：通过抑制VEGF、PGDF、c-Kit等受体的自磷酸化以及Raf的激活，促进肿瘤细胞的凋亡，抑制肿瘤细胞分化增殖。研究证实ALL中存在JAK-STAT信号通路和Ras信号通路的异常，[5-6]索拉菲尼可抑制淋巴细胞JAK-STAT和Ras信号通路，抑制Erk、mTOR和Akt诱导细胞周期阻滞，并通过裂解caspases3、7和PARP诱导细胞凋亡，对B和T-ALL具有很强的抗增殖和诱导凋亡作用。[7-8]allo-HSCT后使用索拉非尼可增强GVL效应，且不增加GVHD发生率。[9-11]
动物实验证实索拉非尼可透过血脑屏障，并且现有研究发现索拉非尼对CRAF、BRAF、VEBRAF、c-Kit、FLT-3和肿瘤血管靶部位的CRAF、VEGFR-2、VEGFR-3、PDGFR-β等靶点有效。有报道称索拉菲尼可以用于治疗FLT3-ITD阴性AML中枢神经系统白血病。[12]
因此索拉非尼能透过血脑屏障治疗中枢神经系统白血病，移植后使用索拉非尼会增强GVL效应。该患者加用了索拉非尼后，尽管治疗过程中发生IV°皮肤GVHD，最终获得中枢白血病缓解，随访至今无病存活。
IV°皮肤GVHD如何护理？
患者出现IV°皮肤GVHD，护理难点在于预防感染、水疱、破溃以及脱屑的护理。首先，预防感染。患者皮肤完整性破坏，丧失保护功能，需预防感染。因此，我们安排患者单人病房，患者及安排单陪护照顾者教育，严格执行手卫生，地面和室内物品使用含mg/l氯消毒剂打扫、擦拭消毒2次/日，着宽松无菌病号服，保持床单位整洁干燥，并使用气垫床。遵嘱抗感染治疗，中心静脉导管的维护，并加强营养支持。第二，水疱的护理。患者水疱面积大，且大小不一，小水泡会逐渐融合成大小水疱。对于未破的小的水疱（≤6mm）直接覆盖泡沫敷料，减少摩擦，防感染，任其自行吸收。关节部位及妨碍活动处的水疱除外。对于稍大的水疱（≥6mm），使用无菌注射器抽出渗液后覆盖泡沫敷料。抽出的渗液送检培养。对于已破的水疱，清除周围坏死皮肤后覆盖水胶体敷料。第三，破溃面伤口的护理。患者伤口破溃，位于右侧背部浅表清洁伤口，大小约7cm*4cm。给予1、清创：清除创面周围的坏死组织。2、冲洗：0.9%氯化钠ml+盐酸利多卡因10ml清洗。3、内层敷料：银离子敷。4、外层敷料：水胶体敷料（超过伤口边缘至少3厘米）。5、换药频率：每3天一次（不超过7天）。以达到管理渗出液、管理细菌负荷、促进伤口愈合、保护皮肤以及改善患者舒适度的目的。第四，患者大量脱屑，尤其后背较为严重，皮肤干燥处外涂长效滋润隔离霜，皮肤干燥皲裂处外涂金霉素眼膏。并动态监测床单位、病号服。在精心的护理下，配合治疗，最终患者皮肤排斥症状好转。
小结：
移植后CNS复发临床并不少见，CNS复发后，多短期内出现血液学复发，大部分经鞘注或全中枢放疗可获治愈。本例患者经常规治疗效果差，且CAR-T细胞等治疗手段不可及，选择索拉非尼治疗，临床获益，并最终获得长期生存，其机制可能与索拉非尼透过脑脊液屏障直接作用于白血病细胞以及诱导GVL效应有关。推而广之，通过多中心随机对照研究，索拉非尼今后可能用于ALL行allo-HSCT后的维持治疗，以进一步提高ALL移植后总生存和无病生存。总之，CNS是白血病allo-HSCT术后复发的一个重要部位，加强对高危患者移植后的监测、早期诊断、积极治疗并加强护理，是改善CNS复发患者预后的一个重要手段。
参考文献：
1.HeX,XiaoX,LiQ,JiangY,CaoY,SunR,etal.Anti-CD19CAR-TasafeasibleandsafetreatmentagainstcentralnervoussystemleukemiaafterintrathecalchemotherapyinadultswithrelapsedorrefractoryB-ALL.Leukemia.;33(8):-4.
2.ChenQ,ZhaoX,FuHX,ChenYH,ZhangYY,WangJZ,etal.Comparisonofcentralnervoussystemrelapseout