患者男，25岁。主因“进行性双下肢无力麻木1年”于年12医院神经科就诊。患者人院前1年无明显诱因出现双下肢无力麻木，行走踩棉感，日常活动不受限。症状进行性加重，近半年平地行走缓慢，上下楼费力，不能足尖足跟行走。夜间症状更重，有穿拖鞋掉落及穿鞋上床现象。上肢持物等精细活动时有轻微震颤。无头晕复视，无言语不清、饮水呛咳，无呼吸困难。二便及饮食睡眠正常。既往体健，长跑耐力差，体育可达标。否认家族遗传病及类似病史。内科体检：发育正常，营养良好，心肺腹查体未见异常。神经系统查体：神清语利；颅神经正常；双侧胫骨前肌、腓肠肌萎缩，四肢肌张力正常，四肢近端肌力V级，双上肢远端肌力V-级，双侧胫骨前肌肌力III级，腓肠肌肌力IV级；双手可见轻微姿势性及意向性震颤；行走时略呈双侧跨域步态，步基略宽，Romberg征(+)，一字步征(+)，蹲起尚可，足尖足跟行走不能；双侧踝关节以下针刺觉过敏，触觉正常，双下肢位置觉减退、振动觉消失；四肢肌腱反射均未引出，病理征(-)。
辅助检查：腰穿压力mmH2O(1mmH2O=0.kPa)，细胞总数2个/μl，白细胞数2个/μl，蛋白3g/L，血及脑脊液寡克隆带(-)，脑脊液抗GM1抗体(-)。肌酸激酶(CK)U/L，类风湿因子(RF)25.8kU/L。余各项生化指标、血清重金属含量、甲状腺功能及抗体、叶酸、维生素B12、同型半胱氨酸水平，血糖及糖化血红蛋白水平、血清抗可提取性核抗原抗体(ENA)及抗核抗体(ANA)等均正常。血清免疫蛋白固定电泳未见异常寡克隆区带。颈部、腰骶部神经根磁共振成像(MRM)可见神经根明显增粗水肿(图1)；颅脑磁共振成像(MRI)正常。神经电生理检查：双腓总神经、双胫神经CMAP，双正中神经、双尺神经、双腓肠神经SNAP，双胫神经H反射均未测出；双侧正中神经、尺神经CMAP各段波幅下降，潜伏期延长，MCV减慢；双侧F波潜伏期延长。震颤分析：双上肢平举时可诱发震颤，频率分别为6.6Hz和6.7Hz。神经活检：右侧腓肠神经有髓纤维中度减少伴髓鞘严重脱失，未见炎细胞浸润及洋葱球样改变。
血清抗NFIgG4抗体检测：经流式细胞技术及免疫组化方法检测本患者血清抗NF抗体，MFI比率为，阴性对照(n=10)MFI比率为1.86±0.40；本患者deltaMFI=，阴性对照(n=10)deltaMFI=8.5±2.3。本患者MFI比率及deltaMFI均较阴性对照明显升高，提示本患者NF抗体阳性(图2)。通过MFI比率及deltaMFI，进行IgG亚型分析，结果显示患者的IgG亚型以IgG4为主。
本例患者为慢性起病的获得性周围神经病，感觉运动神经均受累，存在脑脊液蛋白-细胞分离现象，结合电生理学表现，符合慢性炎性脱髓鞘性多发性神经根神经病(chronicinflammatorydemyelinatingpolyradiculoneuropathy，CIDP)的诊断标准。并可除外腓骨肌萎缩症(Charcot-Marie-Toothdisease，CMT)等其他先天性或获得性周围神经病。患者血清中抗NFl55抗体阳性，定量分析证实抗体为IgG4亚型，可确诊为抗NFIgG4抗体阳性的CIDP。
入院后给予患者血浆置换(PE)治疗，方案为1周期/月，共3个周期。每周期均隔日置换血浆ml，共3次。3个周期治疗结束后患者自觉症状略减轻。查体：双下肢近端肌力V级，远端IV级，震颤消失，感觉及腱反射查体同前。神经电生理检查：右侧正中神经远端波幅较前升高，右侧尺神经SCV可引出波形。影像学脊神经根增粗未见明显变化。
分析与讨论该患者为青年男性，慢性病程，逐渐加重，表现为远端获得性脱髓鞘性对称性(distalacquireddemyelinatingsymmetric，DADS)周围神经病。查体可见双手姿势性及意向性震颤，步态异常，深感觉障碍，四肢反射均未引出。电生理检查提示混合型周围神经损害。脊神经根成像显示神经根广泛增粗水肿，脑脊液蛋白明显增高，提示神经根也严重受累。我们将该例患者与国外报道的抗NFIgG4抗体阳性CIDP患者的临床特点进行了比较，临床表现较为一致。该型患者起病年龄早，平均25.2(13-50)岁，明显低于抗体阴性的CIDP患者。男性居多，临床多表现为DADS、足下垂、步态异常，可有感觉性共济失调及3-6.6Hz的低频位置性震颤。脑脊液蛋白含量远高于抗体阴性的CIDP患者。脊神经根成像可见明显的神经根增粗，且增粗程度与病程长短有关，病程越长，神经根增粗越明显。神经电生理方面，因神经根受累且以脱髓鞘为主，故可见F波潜伏期明显延长、MCV及SCV减慢，其中感觉神经受累更重。神经活检可见束膜下水肿及髓鞘缺失，无炎细胞浸润、血管炎或洋葱球样改变。
神经束蛋白(neurofascin，NF)是位于郎飞结及其附近区域的重要蛋白，其有两种异构体，根据相对分子质量的不同分别称为NF(000)及NF(000)。近年来的研究发现，NF在CIDP的发病机制中发挥着重要作用。正常情况下，位于髓鞘端的NF可促进神经冲动的传递。而针对NFl55的特异性抗体会干扰轴索和施万细胞在结侧区的黏附，从而干扰神经冲动的传导。抗NF抗体可见于多灶性运动神经病，但较少见于CIDP；而抗NF抗体在CIDP患者中阳性率较高。Ogata等对50例CIDP患者血清进行抗NF抗体检测，发现9例阳性，阳性率为18％，且抗体均为IgG4亚型。Querol等在53例CIDP患者中发现2例抗体呈阳性。因抗NFl55抗体阳性患者对静脉输注丙种球蛋白(Wig)治疗反应差，故研究者对8例IVIg反应差的患者筛查抗NF抗体，发现2例阳性，阳性率达25％，较全部CIDP患者组的阳性率明显升高。其他文献报道，CIDP患者中该抗体阳性率为3％-7％。此外，抗NF抗体亦可见于多发性硬化、吉兰-巴雷综合征等免疫相关疾病。
年，Ng等通过ELISA及细胞学方法在CIDP患者中检测出抗NF抗体，且该抗体以IgG4亚型为主。随后，Querol等、Ogata等研究团队分别在西班牙及日本CIDP患者发现该抗体且证实为IgG4亚型。IgG4为IgG家族的成员，占全部IgG的1％-7％。治疗方面，IgG4抗体不参与补体激活途径，且较少与免疫球蛋白的Fc受体(Fc-R)区域结合。故该抗体阳性患者对通过封闭Fc-R机制起治疗作用的IVIg反应较差。文献报道，抗NFIgG4抗体阳性的CIDP患者对IVIg治疗的无效率达69.2％-％，远高于其他CIDP患者。相反，该类型患者对PE治疗效果较好，针对日本及西班牙患者的研究显示PE治疗的有效率分别达66.7％(4/6)和％(3/3)。其他药物的有效率分别为：大剂量激素冲击37.5％，口服激素62.5％。对于经PE等治疗后症状有所改善的患者，建议长期应用免疫抑制剂。Querol等使用PE联合利妥昔单抗序贯治疗2例患者，其中一例患者病程不足1年，经治疗后症状改善，仅留有轻微残疾；另一例患者病程15年，经治疗症状无明显改善。故在治疗效果及预后方面，除与药物选择有关外，还与病程长短及神经损害程度有关。本例患者选用PE及利妥昔单抗序贯治疗，目前患者临床表现有所改善。
抗NFIgG4抗体是近年来发现的CIDP特征性生物标志物之一，特别是在对IVIg治疗效果差的患者中所占比例较高。本患者是我国首例抗NFIgG4抗体阳性的CIDP，对CIDP的诊治具有重要意义。一方面，该亚型临床及影像学表现具有特异性；另一方面，其治疗方法与其他类型的CIDP有很大差异，故在临床中应注意识别。本研究有助于加强对国人抗NFIgG4抗体阳性CIDP的认识和理解。今后应在国内建立抗NFl55IgG4抗体的检测方法，对大样本CIDP患者进行检测，以进一步探讨国人抗NFl55IgG4抗体阳性CIDP的临床特征和治疗方法。
中华医学杂志年11月第96卷第43期
作者：马妍鲁明樊东升刘向一张朔张英爽（医院神经内科）
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