概述
近年来，针对神经元表面或胶质抗原的免疫球蛋白G抗体的发现，促进了自身免疫性脑炎的诊断。抗体的类型通常决定了症状，特异性综合征或相关肿瘤的发生率和类型。例如，抗NMDA受体（NMDAR）脑炎通常表现出与典型的边缘叶脑炎不同的临床和影像学特征，而抗AMPA受体（AMPAR）和GABAb受体（GABAbR）脑炎常常表现为边缘叶脑炎的临床特征，MRI可见颞叶内侧病灶。此外，典型的抗NMDAR脑炎合并肿瘤的可能性＜5％，而对于抗AMPAR和抗GABAbR脑炎，其伴发肿瘤的可能性则＞50％，肿瘤类型取决于不同抗体（AMPAR：肺癌，胸腺瘤，乳腺癌或卵巢癌；GABAbR：小细胞肺癌）。这些相关性有助于临床上识别此类疾病，但有证据表明，某些患者可以携带针对≥2个细胞表面抗原的多种抗体。在这些情况下，其中一种免疫反应可能会被忽视，或者临床表现可能归因于其中之一的非典型表现。这可能会产生严重的后果，如最初漏掉了相关的疾病或潜在的相关肿瘤。其中，最出名的为NMDAR合并髓鞘少突胶质细胞糖蛋白（MOG）或水通道蛋白4（AQP4）抗体，可导致抗NMDAR脑炎与脱髓鞘疾病重叠。然而，此类患者人数很少，并且尚无研究NMDAR抗体与其他针对神经元细胞表面蛋白（NS-Ab）或胶质蛋白（glial-Ab）的抗体重叠的临床意义。近日，来自西班牙巴塞罗那大学的Dalmau教授团队，报道了42例有多重抗体的抗NMDAR脑炎患者，描述了其临床综合征以及对治疗反应和预后，结果发表在Neurology杂志上。
方法
共纳入2组队列：队列1为初次常规筛查的连续（年7月至年6月）例诊断为抗NMDAR脑炎的患者；队列2为对例抗NMDAR脑炎的患者（均有脑脊液和血清样本）的再次系统筛查。通过大鼠脑免疫组织化学染色和基于细胞底物的实验来确定抗体。
结果
在42例患者中发现了多重抗体（C1中为4％，C2中为7.5％）：其中30例（71％）合并胶质Ab，12例（29％）合并NS-Ab。胶质Ab包括MOG（57％），胶质纤维酸性蛋白（GFAP）（33％）和AQP4（10％）。NS-Ab包括AMPAR（50％），GABAa受体（GABAaR）（42％）和GABAbR（8％）。41例患者（同时有脑脊液和血清样本）中有39例（95％）在脑脊液中检出了合并抗体，而17例（41％）的血清中未检出合并抗体。在常规的临床免疫学研究中，先前的脑炎或脱髓鞘疾病发作（8，27％），当前的临床-放射学特征（例如视神经炎，白质改变），或标准大鼠脑免疫组织化学染色（例如，AQP4反应性）提示存在MOG-Ab和AQP4-Ab。GFAP-Ab不伴有特征性临床影像学表现。MRI发现（例如，颞叶内侧异常[AMPAR-Ab]或多灶性皮质-皮层下异常[GABAaR-Ab]），少见的共病情况（例如，近期疱疹病毒性脑炎），非典型肿瘤（例如，乳腺癌，神经母细胞瘤）或大鼠脑免疫组织化学染色提示NS-Ab。NS-Ab患者相比胶质Ab患者获得实质性康复的可能性更低（5/10[50％]vs17/19[89％]，p=0.03）。
图1：以患者脑脊液作为一抗孵育大鼠脑片，行免疫组织化学染色。A-B：抗NMDAR脑炎（孤立的NMDAR-Ab）患者的脑脊液对大鼠海马和小脑进行免疫染色；图中的小框插图均证实与血管内皮无反应。将这种免疫染色模式与多重抗体患者进行比较：C-D：AQP4-Ab；E-F：MOG-Ab;G-H：GABAaR-Ab；I-J：AMPAR-Ab。区别特征包括AQP4-Ab产生的血管免疫染色（C-D插图：箭），MOG-Ab导致的明显髓鞘染色（所有图中的*均代表白质区域），以及GABAaR和AMPAR-Ab所致的大脑和小脑弥漫免疫染色（后者与小脑分子层也有强烈反应）。
图2：4例多重抗体患者的MRI表现；A：NMDAR抗体合并AQP4抗体患者的FLAIR可见左侧岛叶和室管膜下第三脑室区高信号；B：NMDAR抗体合并AMPAR抗体患者的FLAIR可见双侧海马前部高信号；C-D：NMDAR抗体合并MOG抗体患者的FLARI可见邻近右侧脑室异常信号（C），治疗后明显好转（D）；E-F：NMDAR抗体合并GABAaR抗体患者的FLAIR可见多灶性皮质-皮层下异常（E），治疗后明显好转（F）
讨论
作者评估了2组队列的抗NMDAR脑炎患者，发现4％（第一组队列）和7.5％（第二组队列）的患者合并其他NS-Ab或胶质Ab。在第一组队列中，当临床或常规免疫学检查提示重叠自身免疫性疾病时，会检测到其他抗体的存在；而在第二组队列中，不管临床-放射学特征如何，都通过系统全面的抗体筛查发现。本研究结果提供了一些线索，提示这些自身免疫关联的存在并具有临床意义。首先，发现最常见的合并抗体为针对胶质蛋白的抗体（30例，占71％）。其中，MOG和AQP4-Ab通过多方面进行鉴定，包括先前的脑炎或自身免疫性脱髓鞘疾病发作，当前的临床或MRI特征（例如视神经炎，白质改变）以及使用患者样本进行常规大鼠脑免疫组织化学染色提示小血管内皮细胞的特征性免疫染色（AQP4-Ab）或明显的髓鞘染色（MOG-Ab）。本研究中，所有先前有脑炎或脱髓鞘疾病发作的患者以及在随访期间出现复发症状的2例患者（总共9例患者，占21％）均发现了MOG或AQP4-Ab。相比之下，GFAP-Ab的检出是因第二组队列样本的系统性筛查，10例阳性患者中没有1例存在GFAP星形胶质细胞病所报道的相似特征性临床或影像学表现。其中2例GFAP-Ab患者，除了典型的抗NMDAR脑炎症状外，还有脑干症状和脑膜受累体征，但这些特征也可见于抗NMDAR脑炎。其次，以下1种或多种因素的组合提示存在其他NS-Ab（12例，占29％）：脑MRI改变的类型，少见的共病情况（例如最近发作的疱疹性脑炎，眼肌型重症肌无力，伴有非典型肿瘤[1例乳腺癌，1例神经母细胞瘤]，或使用患者样本进行大鼠脑免疫染色显示出比NMDAR更广泛的反应。在这些线索中，临床上最有用的是发现局限于双侧颞叶内侧（占AMPAR-Ab的67％）或多灶性皮质-皮质下区域（占GABAaR-Ab的60％）的MRI异常。这2种MRI异常在没有合并其他抗体的抗NMDAR脑炎患者中并不常见（本研究中分别为5％和0％），如出现需考虑合并NS-Ab并注意潜在肿瘤（已在50％的这些患者中发现），包括畸胎瘤或其他。这些因素，以及更频繁的转至重症监护病房所提示的临床严重性，可能解释了为什么只有50％的抗NMDAR脑炎合并NS-Ab患者可有显着改善（抗NMDAR脑炎合并胶质Ab患者中为89％，大样本抗NMDAR脑炎患者中为81%，使用mRS评估）。
应注意其他发现，例如与孤立的NMDAR-Ab相比，合并胶质Ab的患者出现更频繁的前驱症状，诊断时症状持续时间较短以及更常见脑脊液细胞数增多，但提示共存疾病的价值不如以上提到的线索。
配对血清和脑脊液中抗体的发现强调了在所有疑似脑炎患者中同时检测两种样品的重要性。95％的患者在脑脊液中可检测到第二种抗体，但在41％的患者中，如果仅使用血清，则第二种抗体会被遗漏。仅2例患者（5％；GABAaR1例，MOG-Ab1例）在血清中检测到第二种抗体，而在脑脊液中却没有发现。此外，在一些患者中，同时存在的抗体在血清和脑脊液中的分布不同。例如，在11例血清和脑脊液中都存在NMDAR-Ab的亚组中，仅在脑脊液中检测到第二种抗体（6例GFAP，4例AMPAR和1例MOG），这表明免疫反应的不同区域划分机制目前尚不清楚。
结论
总的来说，本次研究结果表明，抗NMDAR脑炎患者中有4％-7.5％可存在针对胶质抗原或神经元表面抗原的抗体，并且需要同时检测血清和脑脊液来发现合并抗体。这些关联的识别具有一些实践意义：（1）在大多数患者中，NMDAR免疫反应驱使出现临床表现；（2）重叠胶质Ab的患者常有脑炎或脱髓鞘综合征发作史；（3）最常见且和临床相关的胶质Ab是MOG和AQP4。相比之下，临床上通常很难怀疑到GFAP-Ab的存在，且其在抗NMDAR脑炎患者中的致病作用尚不清楚；（4）对于抗NMDAR脑炎的患者，发现存在边缘叶脑炎得MRI特征（双侧局限于颞叶内侧的明显FLAIR异常）或大的多灶性皮质-皮质下FLAIR改变（提示GABAaR脑炎）时，应尽快检测NS-Ab并寻找潜在的肿瘤；（5）鉴于本研究的初步结果提示合并NS-Ab的患者较合并胶质Ab或孤立NMDAR-Ab的患者预后差，因此在这种情况下值得考虑早期使用二线免疫疗法。
[参考文献]
Martinez-HernandezE,GuaspM,García-SerraA,MaudesE,Ari?oH,SepulvedaM,ArmanguéT,RamosAP,Ben-HurT,IizukaT,SaizA,GrausF,DalmauJ.Clinicalsignificanceofanti-NMDARconcurrentwithglialorneuronalsurfaceantibodies.Neurology.Jun2;94(22):e-e.
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