肠道微生物群是一个复杂的微生态系统，菌群种类超过种，数量达10万亿，易受多种因素影响。肠道微生物在机体发育过程中，不仅参与调控肠黏膜屏障的完整性、肠道运动、机体的新陈代谢及免疫功能，还可直接影响中枢神经系统的发育和功能成熟。临床研究表明，新生儿肠道微生态失调可导致晚发性败血症和坏死性小肠结肠炎的发生。此外，流行病学证据显示，患有晚发性新生儿败血症和坏死性小肠结肠炎的极低出生体重儿常常发生远期神经系统后遗症。宏基因组学研究表明，肠道微生物是肠和脑间双向调节信号通路中的一个关键调质。
1肠道微生物与血脑屏障
血脑屏障的发育始于胎儿期，至婴幼儿期逐渐发育成熟。在中枢神经系统发育过程中，血脑屏障的形成具有至关重要的作用。紧密连接是维持血脑屏障结构和功能的重要基础。紧密连接蛋白与肌动蛋白细胞骨架相连接。其中紧密连接蛋白-5是机体调节脑血管内皮细胞通透性的关键靶点。Braniste等发现肠道微生物可影响胎鼠和成年小鼠血脑屏障的通透性。其研究显示，无菌胎鼠闭合蛋白表达减低，血脑屏障通透性增加；而无菌胎鼠定植无特定病原体小鼠的肠道微生物后，通过定量分析紧密连接蛋白的表达，发现无菌胎鼠前额叶和纹状体的闭合蛋白以及海马和纹状体的紧密连接蛋白5的表达显著增高，其血脑屏障的完整性增加；并且减少了伊文氏蓝从脑血管通过血脑屏障进入脑实质，表明血脑屏障通透性的改变可能与紧密连接蛋白的表达有关。
2肠道微生物与肠-脑轴
肠道与大脑通过“肠-脑轴”进行双向信息交流，其包含中枢神经系统(CNS)、自主神经系统(ANS)和肠神经系统(ENS)的调控，同时还有神经内分泌系统(如下丘脑-垂体-肾上腺轴、神经递质系统)、免疫系统和代谢系统等多系统参与。微生物-肠-脑轴将肠道微生物与脑紧密相连，为肠道微生物和中枢神经系统提供了相互通信的桥梁，与新生儿中枢神经系统并行发展，轴特性可潜在影响中枢神经系统发育。
2.1代谢
肠道微生物的主要功能是促进宿主新陈代谢，可通过代谢途径影响肠-脑信号通路，进而影响神经发育。短链脂肪酸为16个碳原子组成的有机脂肪酸，主要包括乙酸、丙酸及丁酸。短链脂肪酸由肠道微生物酵解肠道内未完全消化的碳水化合物产生，能通过肠黏膜屏障进入血液循环，透过血脑屏障影响中枢神经系统功能。短链脂肪酸可作为脑发育早期细胞代谢的能源物质，还可影响神经递质的合成和释放。丙酸由厌氧菌产生，且新生儿出生后两周内肠道微生物主要为厌氧菌；而早产儿因治疗需要使用广谱抗生素，使厌氧菌等肠道微生物群明显减少，导致丙酸生成减少，影响早产儿神经系统发育。然而，丙酸过多也可对精神和行为产生不良影响。自闭症患者粪便中丙酸水平升高，且癫痫发病率的增加与短链脂肪酸水平升高相关。另外，婴幼儿期丙酸血症患儿可产生严重的神经系统症状，包括发育迟缓、癫痫、舞蹈运动和肌张力障碍。丙酸注入小鼠体内12min后，表现出活动重复、旋转、后退、抽搐和社交障碍，持续min，符合丙酸血症患者血液中丙酸水平和丙酸的半衰期。其机制可能为短链脂肪酸介导钙依赖性谷氨酸、5-羟色胺和多巴胺的释放，激活特定的短链脂肪酸G蛋白耦联受体，增加谷氨酸受体敏感性，增加儿茶酚胺合成。
2.2免疫
肠道微生物可直接影响与中枢神经系统间存在双向通路的免疫系统；还可通过影响先天免疫系统，改变促炎和抗炎细胞因子水平，影响中枢神经炎症反应。在诱导实验性自身免疫性脑脊髓炎(EAE)形成时，相比于定植肠道微生物群的动物，无菌动物难以诱导产生EAE；即使无菌动物成功诱导形成EAE后，其EAE的症状明显减轻、Th1和Th17细胞的减少和炎性细胞因子的表达水平也相对较低。中枢神经系统中Th1/Th17细胞促炎反应减轻，可能是由于无菌动物缺乏促进Th1和Th17细胞生成的短链脂肪酸。分段丝状细菌属肠道共生细菌，多见于月婴儿，在肠道内可诱导产生Th17细胞。无菌动物定植分段丝状细菌后，在动物肠道和脊髓内均检测出Th17细胞；Th17细胞促发炎症级联反应，引起中枢神经系统促炎及抗炎的免疫应答。
肠道微生物群作为先天性免疫系统的一部分，可阻止病原菌定植(定植抵抗)。新生儿出生后，暴露于外界环境，外界病原体激活免疫应答，先天免疫系统识别共生菌与潜在病原菌。新生儿肠黏膜免疫系统发育需要正常的菌群定植，早产儿因治疗需求而使用广谱抗生素，造成肠道微生态失调，使早产儿先天免疫系统难以正常激活免疫应答，识别共生菌与潜在病原菌。肠道微生态失调和肠道发育不成熟导致肠道免疫系统异常，使早产儿更易发生坏死性小肠结肠炎。在坏死性小肠结肠炎病程中，肠缺血再灌注损伤引起的炎症反应可造成大脑缺氧缺血，影响大脑轴突和髓鞘的形成，包括脑干和中枢听觉通路，导致神经生理学障碍。
2.3迷走神经
肠道微生物可产生神经递质及神经调质，通过迷走神经参与肠道微生物-肠-脑间的信号传导通路。肠道微生物中，乳酸杆菌、双歧杆菌可产生γ-氨基丁酸GABA)，大肠杆菌、芽孢杆菌、酵母菌可产生去甲肾上腺素，芽孢杆菌和乳酸杆菌还可分别产生多巴胺和乙酰胆碱。GABA是中枢神经系统主要的抑制性神经递质，其受体类型有GABAA(包含α，β，γ亚基)和GABAB(包含GABAB１、GABAB２亚基)两大类。分别以乳酸杆菌和普通液体培养基饲养小鼠，乳酸杆菌喂养的小鼠焦虑样行为明显减少；通过测定其脑内GABA的表达发现，GABAB1bmRNA在扣带回、前边缘皮质表达水平较高，而在杏仁基底外侧核和海马齿状回表达水平较低；相反GABAAα2mRNA在扣带回、前边缘皮质表达水平较低，而在海马齿状回表达水平较高。然而，截断迷走神经后，GABAｍRNA在这些区域的异常表达情况消失，同时乳酸杆菌的抗焦虑作用也被阻断。另外，分别以生理盐水和空肠弯曲菌饲养小鼠，以空肠弯曲菌饲养的小鼠焦虑样行为明显减轻，且迷走神经感觉核的ｃ-Fos表达明显增高。
2.4神经内分泌
肠道微生物可通过内分泌系统影响大脑功能。下丘脑垂体肾上腺(HPA)轴为肠-脑轴提供激素信号，肠道微生物对HPA轴的发展和调控起着重要作用。通过研究无菌小鼠神经化学变化发现，相比于无特定病原菌小鼠，无菌小鼠的促肾上腺皮质激素释放激素、促肾上腺皮质激素和皮质甾酮水平明显增高，应激反应增强。当无菌小鼠定植双歧杆菌后，HPA轴可恢复正常，而定植大肠埃希菌后却诱发无菌小鼠产生更多的应激性激素。肠道微生物还可直接影响激素的合成。无菌小鼠纹状体中5-羟色氨的周转率比无特定病原菌小鼠明显增快，而5-羟色氨作为神经递质，在维持大脑功能及调节胃肠道功能方面必不可缺，能够调节情绪、认知和食欲。另外，肠道微生物可在ｍRNA和蛋白质的表达上直接影响大脑突触水平，进而影响神经发育。相比于正常菌群定植的小鼠，无菌小鼠海马体的多巴胺受体亚基增多，大脑皮层、海马体及中央核的谷氨酸受体亚基增多，纹状体的突触素和突触后密度蛋白-95明显增多。在纹状体突触发育的敏感期，肠道微生物还能够调节突触小泡蛋白。
全文摘自《国际儿科学杂志》年11月
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