肠道菌群是指人体肠道内所有的细菌，至少由种菌种构成，约含个细菌[1]。在机体发育过程中，肠道菌群不仅在维护肠黏膜完整性、免疫调节、代谢和营养等方面发挥重要作用，还可影响神经系统发育，是人体的重要组成部分[2-3]。随着诊疗技术及生命支持技术的发展，新生儿的早期存活率显著提高。但由于早产儿吸吮力弱，肠黏膜发育不成熟，免疫功能不完善，出生后多暴露于新生儿培养箱等洁净环境，这极大地影响了肠道菌群的早期定植[4-5]。新生儿期是肠道菌群建立的一个重要时期[6]，分娩方式、喂养方式、胎龄、应用抗生素等均影响新生儿期肠道菌群的构成。早期肠道菌群的定植不仅可以抵抗病原体入侵、促进免疫系统发育成熟和新生儿消化吸收，还能促进神经发育。因此，新生儿肠道正常菌群的定植对其健康有重要影响，如果这一过程出现紊乱，易导致腹泻、乳糖不耐受、新生儿坏死性小肠结肠炎等消化系统疾病，以及生长发育迟缓、智力发育落后[7-8]。
1新生儿肠道菌群的演变过程
既往研究认为子宫是一个无菌的环境，胎儿在母体内的发育过程中其肠道无细菌定植[8]。但Indrio等[9]研究发现在孕妇胎盘、羊水中均存在微生物，胎儿可能通过吞咽羊水而接触细菌等微生物，并引发肠道菌群的建立过程。围产期新生儿接触母体产道和其周围有菌的环境，微生物从口、鼻和肛门上下两端侵入肠道，随后喂养方式等多种外界因素影响菌群在新生儿肠道内的演替过程[8]。新生儿出生约2h后肠道定植主要是需氧菌和兼性厌氧菌，主要菌种有肠杆菌、肠球菌、链球菌和葡萄球菌等。生后24~48h，细菌大量增殖，消耗了肠道内的氧气，形成一个有利于厌氧菌定植的低氧环境。在生后1周左右，逐步形成以拟杆菌、双歧杆菌、梭菌属细菌等厌氧菌为主的肠道菌群[10]。在此期间新生儿肠道菌群并不稳定，且易受外界影响，个体差异较大，至生后3个月菌群定植状况才趋于稳定。之后随着辅食的添加，肠道菌群更加多样化，双歧杆菌所占比例下降，大约至2岁其肠道菌群构成逐渐趋于稳定，接近以厚壁菌门和拟杆菌门为主的成人型肠菌特征[4,11]。
2新生儿肠道菌群的影响因素
新生儿肠道菌群的定植和建立是一个受多种因素影响的动态变化过程。分娩方式、喂养方式、胎龄、应用抗生素、产妇孕期心理压力、环境、遗传等因素综合影响肠道菌群的定植，其中分娩方式、喂养方式、胎龄、应用抗生素对肠道菌群的影响尤为显著。
2.1分娩方式对新生儿肠道菌群的影响分娩方式对新生儿肠道菌群定植的影响已被大量报道。研究证明，经阴道自然分娩的新生儿在肠道菌群的来源和构成上不同于剖宫产分娩的新生儿。经阴道分娩新生儿的肠道菌群主要源于母体的产道和外周环境中的细菌[12-13]，其中以乳杆菌属为主，同时还有高丰度的双歧杆菌属、拟杆菌属、普氏菌属和纤毛菌属[13]。而剖宫产新生儿定植菌群主医院环境的细菌[14]，主要包括葡萄球菌属、丙酸菌属、梭菌属和棒状杆菌属等[15]。研究者通过比较两种不同分娩方式新生儿肠道菌群的定植，发现剖宫产新生儿双歧杆菌等有益菌定植延迟且所占比例降低，艰难梭菌等菌种比例增加，肠道菌群多样性降低[16]。相对于阴道分娩新生儿，剖宫产分娩新生儿更易感染致病菌、罹患过敏性疾病[10]。而且不同分娩方式对新生儿菌群多样性的影响会持续数月，甚至更长时间。
2.2喂养方式对新生儿肠道菌群的影响不同喂养方式对新生儿肠道菌群的定植具有重要影响。新生儿喂养方式主要包括母乳喂养、人工喂养和混合喂养3种。母乳中的特殊营养物质——低聚糖可促进新生儿肠道中乳杆菌、双歧杆菌的增殖，抑制葡萄球菌、肠球菌及梭菌的生长[15,17]。而混合喂养和人工喂养的新生儿肠道菌群更加多样化，大肠埃希菌、拟杆菌属和梭菌属等细菌较多并成为优势菌群[1,18]。此外，母乳中所含的免疫球蛋白和乳铁蛋白能够降低大肠埃希菌和致病菌的活性，并抑制其与肠黏膜表面的结合，促进共生菌的繁殖[10,15]。母体还可经乳汁直接为新生儿胃肠道输送双歧杆菌、乳杆菌、链球菌等细菌，从而促进新生儿肠道菌群的发育和免疫系统的成熟[19]。
2.3胎龄对新生儿肠道菌群的影响早产儿肠道菌群在定植时间和菌种构成上不同于足月儿[20]。早产儿肠道菌群的定植明显晚于足月儿，至生后第4天左右才能在粪便中检测到肠道菌群，主要菌种有革兰阳性球菌和阴性杆菌，期间也会出现梭状芽胞杆菌等过路菌群，至生后3周左右才可能检测到双歧杆菌[8]。此外，早产儿吸吮力弱，摄入奶量少或缺乏母乳喂养，胃肠道发育不成熟，出生后多暴露于新生儿培养箱、重症监护室等洁净的环境，这些因素均使肠道菌群的定植落后于足月儿[4,21]。
2.4抗生素对新生儿肠道菌群的影响由于新生儿自身免疫系统发育不成熟，清除致病性细菌的能力较低，导致其接受抗生素治疗的几率增加[22]。抗生素对治疗新生儿感染性疾病具有重要意义，但抗生素会干扰肠道菌群的定植和建立过程，改变其肠道菌群的构成。研究发现，应用抗生素后新生儿肠道菌群中乳杆菌和双歧杆菌的数量下降，而肠杆菌、肠球菌的数量增加[23]。长期大量应用抗生素可导致肠内微生态失衡，肠道菌群的丰富度降低，机体抵
抗感染的能力下降，耐药性增加，且易引起新生儿坏死性小肠结肠炎、抗生素相关性腹泻和过敏等疾病[24]。抗生素的种类、剂量、用药时间、给药途径、应用时的周龄和个体敏感性等因素均可影响新生儿肠道菌群失调的程度。应用抗生素的种类越多，剂量越大，用药时间越长，对新生儿肠道菌群的正常定植的干扰越大[22,25-28]。因此临床医生应严格掌握适应症和不良反应，合理应用抗生素。
3新生儿肠道菌群对神经发育的影响
肠道菌群和神经系统之间存在双向调控的肠-脑轴。这种双向调控机制，使得中枢神经系统能够调控胃肠道功能并影响菌群定植，同时肠道菌群的改变也会影响中枢神经系统[27]。神经发育始于胎儿期，其中血脑屏障的发育至婴幼儿期逐渐发育成熟[28]，而肠道菌群定植与神经发育是并行的[11]。最新研究[29-30]表明肠道菌群在神经发育过程中发挥重要作用，包括神经细胞突触形成与神经回路的建立、少突胶质细胞分化、髓鞘和血脑屏障的形成等。早期肠道菌群定植和建立失调不仅会导致胃肠道功能、代谢和免疫功能的异常，还会引起中枢神经系统的紊乱[27]。此外，肠道菌群的紊乱还会引起行为异常，Luk等[31]将婴儿肠道菌群移植于瑞士韦伯斯特无菌(germ-free，GF)小鼠肠道中，与对照组无特定病原体(specificpathogenfree，SPF)小鼠相比，GF小鼠表现为社交能力异常和焦虑样行为。多项临床研究已证实，调节肠道菌群可改善自闭症儿童异常的沟通、刻板行为和焦虑样行为[30,32]。此外，将SPF小鼠粪菌移植到早期发育阶段的GF小鼠，可成功恢复其基础水平的应激反应，但是在晚期发育阶段进行同样的粪菌移植实验并不能产生相同的功效，表明肠-脑轴存在早期的发育关键[33-34]。新生儿期是研究肠道菌群与神经发育之间相互作用的关键时期，若在该时期发生肠道菌群的紊乱，会扰乱肠道菌群和神经发育的正常关系，可能导致早期神经发育不良甚至脑损伤，增加罹患精神疾病的风险[35]。肠道菌群主要经代谢、免疫、迷走神经和神经内分泌等途径影响新生儿神经发育。
3.1代谢肠道菌群经代谢途径通过肠-脑轴影响神经发育。短链脂肪酸(shortchainfattyacids，SCFAs)是一种影响神经发育的重要代谢物。SCFAs是肠道菌群和肠上皮细胞的重要能量来源，能维持肠道上皮细胞的完整性，促进黏液分泌，调节肠道蠕动[27]。SCFAs还可诱导肠内分泌细胞释放胰高血糖素样肽1，其受体高表达于下丘脑等区域，可通过直接与大脑中的同源受体结合，从而介导行为反应。双歧杆菌可增加肠道SCFAs的产生，并促使大脑中SCFAs的含量增加，同时双歧杆菌可降低下丘脑的儿茶酚胺水平[36]，从而达到促进神经系统发育的效果。此外SCFAs不仅是大脑的重要能量来源，还具有调节血脑屏障功能的作用。Braniste等[33]发现，GF小鼠脑内皮细胞紧密连接蛋白的表达降低，可显著增加血脑屏障的通透性，因此推测肠道菌群可影响血脑屏障的发育。
3.2免疫免疫系统在肠道菌群和大脑之间发挥重要作用。早期肠道菌群的正常定植可以建立宿主机体耐受，预防过敏的发生，并对致病菌产生特异性免疫反应，抵御致病微生物的入侵。此外，肠道菌群也能够通过调节促炎细胞因子影响神经发育[11]。革兰阴性细菌可激活各种淋巴细胞和固有免疫细胞，产生促炎细胞因子，如白介素IL-1，IL-6、IL-10和肿瘤坏死因子等[37]。这些细胞因子可作用于传人神经受体，将信号传递给大脑；也可经直接扩散或转运蛋白经血脑屏障到达大脑。肠道菌群失调可引发免疫系统的异常激活，影响神经元、少突胶质细胞的发育和髓鞘的形成，从而造成神经系统发育的异常[11]。
3.3迷走神经Bravo等[30]发现，小鼠在感染空肠弯曲菌后数小时内即表现出明显的焦虑样行为。空肠弯曲菌可激活迷走神经上行通路，证实此通路与焦虑样行为的产生相关。神经系统能够检测到肠道菌群构成的变化并诱发相关反应，如长期服用益生菌的小鼠表现出焦虑和抑郁行为减少，而这种效应在迷走神经切除的小鼠中并不存在。因此，迷走神经是肠道菌群与大脑双向沟通的重要途径之一[27，37]。
3.4神经内分泌肠道菌群还可通过下丘脑-垂体-肾上腺(hypothalamic-pituitary-adrenal，HPA)轴和神经递质影响神经发育。当给予研究对象双歧杆菌治疗后，其HPA轴对应激的高反应水平可明显降低。肠道菌群失衡不仅可导致免疫系统的紊乱，还显著增强机体HPA轴对应激的反应[36]。谷氨酸、γ-氨基丁酸、5-羟色胺等神经递质均可影响肠-脑轴的双向通信过程[11]。肠道合成人体中约95%的5-羟色胺，SCFAs可促进肠上皮内源性嗜铬细胞分泌5-羟色胺[36]。肠道菌群通过犬尿素途径调节色氨酸代谢，减少5-羟色胺合成，增加神经活性代谢物的产生，从而影响中枢神经系统[17]。
4展望
近年来，新生儿科领域的肠道菌群研究逐渐成为热点。随着检测技术的不断进步，我们对肠道菌群与新生儿神经发育关系的研究将不断深入。目前肠道菌群影响新生儿神经发育的机制尚不明确，相信通过大规模研究的开展，肠道菌群检测与调控将在新生儿神经系统疾病的预防和治疗方面发挥重要作用。
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