原发性头痛和继发性头痛如何鉴别？硬脑膜炎有哪些鉴别诊断？最新一期Neurology杂志临床推理系列报道了一例47岁男性出现多发性颅神经麻痹和硬脑膜增强，一起看看其临床推理过程吧。
1男子急发眩晕2天患者为47岁男性，西班牙籍，既往左眼孤立性、严重、反复发作巩膜炎病史，并接受阿达木单抗和甲氨蝶呤治疗2年。因“急发眩晕2天”就诊。眩晕发作2天后，患者感右眼后部轻度头痛并持续加重5天，Valsalva动作和躺卧会加剧头痛。患者否认恶心、呕吐、声光敏感或头痛病史。出现症状的第5天，患者出现复视，右视会加重。查体示，生命体征正常，无发热；右视轻度受限；瞳孔反应灵敏，眼底检查未见视乳头水肿；指鼻试验正常；精神状态、肌力、感觉和反射正常。
问题思考1.鉴别诊断有哪些？
2.需要哪些检查来帮助缩小鉴别诊断范围？
2该进行哪些鉴别诊断？SNNOOP10有助于原发性头痛和继发性头痛的鉴别：全身性症状、肿瘤病史、神经系统症状、突然发作、老龄（65岁）、模式改变、体位相关、Valsalva动作加重、视乳头水肿、渐进性的非典型症状、妊娠、眼睛疼痛、创伤后、中枢神经系统病变以及过度使用止痛药是继发性头痛的危险信号。
该患者的突然发作、Valsalva动作加重以及相关的神经系统症状表明为继发性头痛。右侧凝视性麻痹表明颅神经受累，可定位于外展神经任何部位，包括脑干、蛛网膜下腔、海绵窦或眶上裂。继发性头痛的病因包括血管事件（如卒中）、感染（如脑膜炎）、炎症（如神经结节病或血管炎）、创伤性损伤以及肿瘤性原因（如脑瘤或软脑膜扩散）。该患者无凝血障碍、外伤史、癌症或已知的自身免疫性疾病病史。
头颅MRI显示右侧硬脑膜增厚，小脑桥脑角脑膜增强（图1A和B）；无实质性病变，血管造影正常。腰椎穿刺显示初压正常、3个有核细胞（主要是淋巴细胞）、1个红细胞、蛋白质80mg/dl和葡萄糖88mg/dl。最初症状出现1周后，患者出现右侧周围性面神经麻痹。耳鼻喉科会诊后考虑存在右侧感觉神经性听力损失。
图1患者头颅MRI检查结果。
A和B：头颅MRI增强扫描显示右侧硬脑膜和小脑桥脑角硬膜增厚和增强。
问题思考1.基于影像学和多发性颅神经病变，最可能的诊断是什么？
2.哪些检查有助于诊断？
3下一步该进行哪些检查？多发性颅神经麻痹以及硬脑膜增厚和增强的患者有许多诊断的可能。尽管脑脊液细胞正常，但对于使用免疫抑制的患者可能无法对基础感染产生免疫反应，因此感染病变还需考虑，如神经结核、莱姆病和真菌感染。症状发作后一周复查腰椎穿刺显示6个有核细胞（78％淋巴细胞）、16个红细胞、蛋白质mg/dl和葡萄糖91mg/dl。CSF中特定病毒、真菌和细菌感染的检测均为阴性。
研究显示癌症占多发性颅神经病患者的30％。尽管没有占位性肿瘤，但软脑膜扩散仍有可能。淋巴瘤需重点考虑，尤其是免疫功能低下的患者。但CSF细胞学检查结果均为阴性，包括淋巴瘤在内的恶性细胞的可能性不大。
两种最常见导致多发性颅神经病变和硬脑膜增厚的炎症性疾病包括神经结节病和血管炎。血清血管紧张素转换酶（ACE），CSFACE和CSFIL-2受体抗体均为阴性，未见肺门淋巴结肿大，因此神经结节病的可能性较小。包括类风湿因子、乙型肝炎、丙型肝炎、HIV、IgG4、抗Smith抗体、抗Ro抗体、抗La抗体和抗双链DNA抗体在内的血清血管炎均为阴性。脑脊液副肿瘤全套为阴性。血清抗p-ANCA和抗MPO抗体均为阴性。血清抗c-ANCA和抗PR3抗体阳性，支持诊断PR3相关的血管炎。
需要注意的是，阿达木单抗和甲氨蝶呤不是巩膜炎的标准治疗方法。复发性巩膜炎需要进一步研究其全身性原因。回顾病史，患者反复发作的巩膜炎可能是自身免疫疾病的一部分，现在看来是PR3相关的血管炎。患者开始服用甲基泼尼松龙治疗。经治疗，其头痛缓解，眩晕和面神经麻痹得到改善。
问题思考1.PR3相关血管炎该如何管理？
4如何治疗？右侧硬脑膜活检显示硬脑膜混合炎症，慢性炎性细胞浸润血管壁，可见散在含有嗜碱性碎屑的坏死灶，嗜中性粒细胞炎症灶以及血管外上皮样和多核组织细胞聚集（图1C和1D）。根据病史、检查、血清标志物和组织病理学，患者被正式诊断为肥厚性脑膜炎（HP）伴肉芽肿性多血管炎（GPA）。
图1硬脑膜组织病理学特征。
C：组织病理切片显示小血管腔（星号），可见血管壁慢性炎症细胞浸润，箭头所示为含嗜碱性碎屑的坏死灶（比例尺=μm）。D：肉芽肿多血管炎的特征：血管外上皮和多核组织细胞（长箭头）聚集，嗜中性粒细胞浸润（短箭头）（比例尺=50μm）。
接下来，患者开始接受利妥昔单抗诱导治疗（mg/m2，每周1次，4周）。但经过几个月治疗几乎无临床改善，并且影像学显示硬脑膜增厚和增强加重。对于脑膜增厚加重和临床症状难治性的患者，环磷酰胺联合泼尼松是标准疗法。因此，患者开始接受泼尼松（60mg/日）联合环磷酰胺（mg/m2/月，连续6个月）治疗。自开始该方案以来，患者的症状已明显改善。一旦疾病缓解，患者将改用硫唑嘌呤作为维持治疗。
5什么是肥厚性脑膜炎（HP）伴肉芽肿性多血管炎（GPA）？GPA，以前称为韦格纳肉芽肿病，是一种自身免疫性血管炎，累及中小型血管，包括上呼吸道、下呼吸道和肾脏。GPA包括以下特征：流鼻血（+3），软骨受累（+2），传导性或感觉神经性听力减退（+1），pauci免疫性肾小球肾炎（+1），c-ANCA或PR3-抗体阳性（+5），p-ANCA或MPO抗体阳性（-1），嗜酸性粒细胞计数≥1×/L（-4），活检可见肉芽肿或巨细胞（+2），胸部影像检查可见结节（+2）和鼻旁窦炎（+1）。得分≥5对GPA诊断的敏感性为93％，特异性为94％。
GPA的神经系统并发症见于22-54％的患者，包括脑小血管血管炎或颅外肉芽肿浸润。周围神经病变是最常见的神经系统并发症，只有8％的病例报告中枢神经系统受累。
HP是硬脑膜慢性纤维性炎症，大多为特发性，也可能是免疫介导所致。HP占GPA神经系统并发症的33％，在多达60％的病例中为特征性表现。HP最常见得临床特征是头痛（见于73％的患者），其次是颅神经病变（见于50％的患者），其中颅神经II、V、VI和VII是最常受累的颅神经。癫痫、共济失调和脑病也可能是GPA相关HP的并发症。但GPA相关HP的诊断较困难，因为患者的全身表现较少，通常不首先考虑血管炎。此外，临床表现可模仿其他疾病，包括神经结节病、自发性颅内低血压、感染性脑膜炎、Erdheim-Chester病、IgG4相关疾病和特发性脑膜炎。
C-ANCA/PR3对GPA具有很高的特异性。除了用作诊断工具外，PR3-ANCA的滴度还与疾病活动性相关，PR3的升高表示复发。MPO-ANCA并非GPA所特异，但高达20％的GPA相关HP患者可见MPO阳性。这些患者实际上可能是一个独特的临床实体，称为CNS局限性GPA，病变局限于硬脑膜和上呼吸道。尽管这些血清标志物有助于支持GPA的诊断，但通常仍需要对受累组织进行活检以确诊。
早期应用环磷酰胺或利妥昔单抗联合糖皮质激素治疗可改善临床结局，降低复发率。硬脑膜炎患者对利妥昔单抗疗效不佳，PR3抗体阳性的患者年复发率更高，本病例具有上述两个特征。
本病例强调了早期识别GPA相关HP的重要性，突出了c-ANCA/PR3-抗体和活检对诊断的意义，以及免疫调节疗法治疗的重要性。
原文索引：JessicaFrey,JoshuaKramer,RudolphCastellani,etal.ClinicalReasoning:A47-Year-OldWithHeadache,Vertigo,andDoubleVision.NeurologypublishedonlineApril30,.DOI10./WNL.
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